生物大数据及人工智能促进肿瘤诊断与治疗创新(5)
【作者】网站采编
【关键词】
【摘要】人工智能精准治疗方案给肿瘤“个体化打击” 在肿瘤治疗方面,刘杰教授主要从他们团队三个方面的工作进行了介绍。一是精准方案选择——协同抗癌药
人工智能精准治疗方案给肿瘤“个体化打击”
在肿瘤治疗方面,刘杰教授主要从他们团队三个方面的工作进行了介绍。一是精准方案选择——协同抗癌药物组合的高效筛选系统(RACS);二是肿瘤免疫治疗(第四代分泌型CAR-T);三是肿瘤新抗原疫苗(Neoantigen)。
第一,如何选择癌症精准治疗方案?可应用协同抗癌药物组合的高效筛选系统(RACS)。
刘杰教授团队和同济大学生命科学与技术学院曹志伟教授合作开发基于药靶网络和组学数据的协同抗癌药物组合的高效筛选系统(RACS)。这套人源性肿瘤移植动物模型(PDX)建立及方案筛选,将国际上的协同用药预测准确率从 61%提升到了78% (随机预测为 50%)。协同用药预测排序与标准排序的吻合度达0.78,该研究已申请了专利。
胃癌、肠癌、肝癌等各种癌症有差异,不同的肝癌患者也有差异,刘杰团队为每个患者个性化建成一个调控网络,根据调控网络,设计一个非常精准合理的给药方案,包括以哪些药物是阻断药,哪些药物起协同作用,这些药物怎么去阻断肿瘤又不影响免疫系统。任何药物理论上都可以筛选,比如针对胃癌可以筛选100 种药物。 通过研究现有的抗癌药物组合的靶点和癌症基因表达谱特征,采用机器学习算法,提取出具有协同作用的抗癌药物组合的网络靶向特征,并将其用于潜在协同药物组合的排序筛选。RACS 系统先后在B-细胞淋巴癌、乳腺癌和肺癌细胞系上分别进行了实验验证,并利用斑马鱼肿瘤模型,验证出一组具有强协同作用且低毒的抗乳腺癌协同药物组合。
刘杰教授表示,RACS 是一个大规模的人工智能筛选系统,各种癌症都可以通过RACS 系统上筛选出上市药物。当输入患者的资料 ,就能提供一个用药指导方案,临床验证效果非常好,他们团队正在进一步完善这一系统。
第二,肿瘤免疫治疗——第四代分泌型CAR-T。
肿瘤治疗领域突破性进展主要体现在免疫治疗领域,肿瘤免疫治疗被《科学》(Science)评为2013 年“年度突破”之首。这种观点认为,机体免疫系统是抗肿瘤的前沿与核心,是当下肿瘤治疗领域最具前景的发展方向之一。
2018 年,免疫检查点抑制剂(PD-1/PDL1 抗体)摘得诺贝尔生理学或医学奖的桂冠,而免疫治疗的另一支主力——CAR-T 也迎来了多次重要发现与突破。CAR-T 抗击肿瘤的原理是给患者自身的免疫细胞T细胞加入一段外源基因,通过基因改造使其表面表达CAR 受体,CAR 受体上可以装上针对不同配体的“雷达”,从而使患者自身的免疫细胞能够识别不同的肿瘤,并将其消灭。其原理是经嵌合抗原受体修饰的T细胞能特异性识别靶抗原,并能脱离主要组织相容性复合体的限制,单独执行杀伤靶细胞的功能。
《新英格兰医学杂志》(NEJM)在2013 年以及Annual review 杂志在2014 年报道,针对CD19 抗原的CAR-T 细胞对急性淋巴细胞白血病的完全缓解率超过90%。实际上,目前CAR-T 免疫治疗大多都是针对血液系统肿瘤,那么对实体瘤怎么治疗呢?肿瘤细胞可通过PD-1 等免疫检查点抑制T 细胞杀伤功能;阻断该分子就能激活T 细胞。已有靶向PD-1 和CTLA-4的四种抗体药物获批上市,治疗非小细胞肺癌、恶性黑色素瘤等。目前全球登记临床试验已达到237 项()。比 如,KEYNOTE-001 研 究 针 对PD-1 单抗,治疗非小细胞肺癌495 例,PD-L1 <50%,ORR 19.4%,PFS 3.7 个 月。NCT0 研 究 针 对PD-1 单抗,治疗晚期恶性黑色素瘤173 例,ORR 26%。
嵌合抗原受体修饰的T 细胞(CAR-T)根据不同的胞内信号转导结构域可分为:第一代CAR-T:仅包含CD3-zeta;第二代CAR-T:包括CD3-zeta 和一种共刺激分子结构域;第三代CAR-T:包含CD3-zeta和两种共刺激分子结构域,因为T 细胞活化需要两个信号。综合2010 至2014 年Molecular therapy 杂志等文献发现,CAR-T 治疗实体瘤效果不佳的原因主要有:一是生物屏障,经静脉回输的CAR-T 细胞要发挥治疗作用,必须通过血液循环系统,趋向到肿瘤部位,只有少量CAR-T 细胞能最终靶向肿瘤部位并接触到抗原丰富的肿瘤组织;二是免疫抑制微环境,调节性T细胞(Treg)等细胞及其分泌的细胞因子,如IL-10 可以通过直接或间接的方式抑制T 细胞的功能。基因修饰途径以逆转录病毒介导易造成基因组突变,持续表达易造成严重副作用。
在过去的几年里,CAR-T 细胞疗法与双特异性抗体疗法使T 细胞能有效地靶向CD19 等抗原,使罹患B 细胞恶性癌症的患者得到了极好的缓解,也为肿瘤免疫疗法领域带来了革新。2011 年至2013 年Expert Opin Biol Ther 等杂志发表的文献显示,双特异性T 细胞连接子(BiTEs),利用单链双特异性抗体技术将同一或不同细胞上两种单克隆抗体(抗原表位)连接起来。局限性为半衰期短,内源的效应T 细胞不足以及严重副作用。
文章来源:《生物数学学报》 网址: http://www.swsxxb.cn/qikandaodu/2021/0331/444.html
上一篇:感染相关生物标志物在临床应用的进展
下一篇:丹玉性状与穗粒重的统计分析