生物大数据及人工智能促进肿瘤诊断与治疗创新(4)
【作者】网站采编
【关键词】
【摘要】循环游离cfDNA 5hmC 可作为肠癌的有效诊断标志物(从discovery batch 中检测出989 个差异性5hmC位点)。来源于血浆中的游离cfDNA 5hmC 能够明显区分结直肠癌症患
循环游离cfDNA 5hmC 可作为肠癌的有效诊断标志物(从discovery batch 中检测出989 个差异性5hmC位点)。来源于血浆中的游离cfDNA 5hmC 能够明显区分结直肠癌症患者和健康人群。在discovery batch 和validation batch 两组中,cfDNA 基因体的5hmC 改变具有更大的相关性,提示基因体的5hmC 位点可作为更稳定的肿瘤标志物。研究结果显示,结直肠癌、胃癌诊断率达到90%以上,于是他们进一步扩大样本进行验证。其后的初步研究结果显示,差异性cfDNA 5hmC 在结直肠癌诊断中的灵敏度、特异度可达80%~90%,能够实现结直肠癌的早期诊断;具有组织特异性,在胃癌、肝癌、胰腺癌、甲状腺癌的预测概率均下降。
循环游离cfDNA 5hmC 也可作为胃癌的有效诊断标志物(从discovery batch 中检测出1431 个差异性5hmC位点)。来源于血浆中的游离cfDNA 5hmC 能明显区分胃癌患者和健康人群。其后的初步研究结果也显示,差异性cfDNA 5hmC 在胃癌诊断中的灵敏度、特异度可达90%,能实现胃癌的早期诊断;具有组织特异性,在结直肠癌、肝癌、胰腺癌、甲状腺癌的预测概率均下降。
为了验证肿瘤患者血浆中cfDNA 的5hmC 肿瘤相关性,刘杰团队利用PDX 模型验证其来源。利用5hmC 技术捕获PDX 模型血浆中人源的cfDNA 序列,胃癌、肠癌PDX 血浆中人源的cfDNA 序列比例明显比对照小鼠多。PDX 血浆中cfDNA 与供体肿瘤基因组DNA 二者的5hmC 表达谱之间的相关性与PDX 模型传代次数相关,传代次数越多,移植瘤越稳定。PDX模型中的血浆cfDNA 5hmC 与供体肿瘤DNA 5hmC 来源一致,患者血浆cfDNA 5hmC 表达水平与PDX 模型cfDNA 表达水平一致。
在未来,临床医生有望通过液体活检对疾病进行诊断和治疗,ctDNA 液体活检将替代侵入组织活检(比如肝穿刺、肾穿刺、肺穿刺),成为肿瘤诊断领域突破性的新技术。同时,液体活检对治疗也有帮助,比如肺癌EGFA 检测就可以给药,还可以进行靶向药治疗;但从另一方面来说,液体活检对诊断的价值还需要进一步提高,因为肿瘤不是单基因疾病,而是多基因疾病。
由于缺乏用于早期诊断的灵敏特异的生物标志物,临床上常会出现肝癌患者在癌症早期无明显症状,甚至患病后较长时间毫无知觉,从而导致常常错过最佳治疗期,一般就诊时已到中晚期,甚至已向肺部等处转移,临床预后差。目前运用传统检测方法,如甲胎蛋白(AFP),在肝癌早期诊断中的价值十分有限,有40%的早期肝癌患者无法被检测出,成为影响我国肝癌死亡率的重要因素。因此,寻找新型的、高效的肝癌早期筛查方式显得尤为重要。
目前全球主流的DNA 测序都是分析特定DNA片段的碱基序列ATCG,也就是腺嘌呤(A)、胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)与鸟嘌呤的(G)排列方式。刘杰教授团队则进行了DNA 链上的开关功能测序,称为DNA 胞嘧啶(cytosine)表观遗传修饰。他认为,人体衰老及很多疾病尤其是免疫疾病的发生与基因开关有关,即病根在于调控开关不能打开,因此表观基因测序5hmC(5-羟甲基胞嘧啶)的测序技术非常关键。
“如果临床医生把自己研究领域与新的技术进行交叉,对临床诊疗能带来很大的提高。”刘杰教授说。多年来他始终注重开展学科交叉研究,由此在国内较早开展了全基因组5hmC 测序。他曾与一位知名化学家合作开展学科交叉研究,共同开展973 课题,还积极开展了与物理学、材料学、人工智能的学科交叉研究。
6 年前,刘杰教授就与芝加哥大学开发DNA 修饰碱基5hmC 的检测和测序的化学家何川教授合作,研究如何进行5-羟甲基胞嘧啶(5hmC)高通量检测技术技术转化。他们当时设计的项目是基于大数据的诊断结合人工智能技术。通过在临床收集近4000 例样本,经机器学习和大数据分析,利用肝癌样品和健康良性样品的差异基因建立5hmC 肝癌诊断模型。近期得出的研究结论是:5hmC 高通量检测技术最大的优势在于它能够实时监控癌症的状态,及时反映受检者是否罹患癌症,是一个真正具有实际意义的癌症早筛技术,可大幅提高肝细胞癌症检测的准确率(灵敏度达90%、特异性可达94%),相信应用于临床不仅能提高肝癌的早期诊断率,还能及时监测肝癌的复发和转移。
刘杰教授指出,在肿瘤治疗中,现在人们都盯着肿瘤这个“小偷”去开展研究,但小偷是各种各样经常变化的(肿瘤突变异质性和突变动态演化),而且老盯着肿瘤去治疗,比如化疗,而忽视了对免疫系统的重要性是得不偿失的。就像靶向治疗,今天靶向治疗了一个小偷,明天后天又出来其他的小偷,是抓不完的,所以不如把自身免疫防线建设得很强大。他们目前的研究工作集中在肿瘤诊断研究方面,怎么从患者的免疫系统的状况来判定,免疫系统状况到哪一步患者可能要发生肿瘤了。刘杰教授同时提示,应重视生活习惯对免疫系统的影响,他最近接诊的3 名肿瘤患者都是62 岁,刚退休不久,这可能是人们改变生活习惯时会给免疫系统带来非常大的影响。目前该项技术在芝加哥大学、北京大学合成与功能生物分子中心、华山医院复旦大学消化疾病研究所、复旦大学附属中山医院、原第二军医大学第三附属医院东方肝胆外科医院等多家医院、研究机构正在进行多项研究合作。
文章来源:《生物数学学报》 网址: http://www.swsxxb.cn/qikandaodu/2021/0331/444.html
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